Methylene Blue, wat is het?

Methylene Blue, in het Nederlands bekend als blauw methylthionine of methylthioniniumchloride, is een synthetische kleurstof die al sinds de 19e eeuw bekend is. Het werd oorspronkelijk ontwikkeld om textiel te verven, maar bleek al snel medische eigenschappen te hebben. Zo was methyleenblauw in 1891 het eerste volledig synthetische geneesmiddel, ingezet als behandeling tegen malaria.

Chemisch gezien is Methylene Blue een fenothiazineverbinding met een intense blauwe kleur. Het kan gemakkelijk tussen een geoxideerde (blauwe) en gereduceerde (kleurloze) vorm wisselen dankzij een laag redoxpotentiaal. Hierdoor kan Methylene Blue zich vrij door het lichaam bewegen en zelfs cellen en organellen binnendringen, waaronder de mitochondriën (de energiefabriekjes van de cel). Binnen de mitochondriën kan Methylene Blue elektronen transporteren en zo de energieproductie beïnvloeden, terwijl tegelijk de vorming van schadelijke superoxide (een reactieve zuurstofsoort) wordt verlaagd.

Methylene Blue heeft diverse gevestigde medische indicaties. Wereldwijd is het goedgekeurd als geneesmiddel voor onder andere:

• Methemoglobinemie (aangeboren of verworven): een toestand waarbij hemoglobine niet goed zuurstof kan binden. Methylene Blue is hier de standaardbehandeling, omdat het via NADPH-afhankelijke enzymen het ijzer in hemoglobine terugbrengt naar de normale staat zodat zuurstoftransport herstelt.

• Cyanide- en ifosfamidevergiftiging: Methylene Blue wordt gebruikt als antidotum om de toxische effecten van deze stoffen tegen te gaan. Bij ifosfamide (een chemotherapeuticum) kan Methylene Blue bijvoorbeeld neurologische bijwerkingen (encefalopathie) voorkomen.

• Vasoplegische shock (bijvoorbeeld ernstige lage bloeddruk tijdens of na hartoperaties of sepsis): Door zijn effect op stikstofoxide (NO) kan Methylene Blue helpen de bloeddruk te stabiliseren bij levensbedreigende hypotensie. Het remt oplosbaar guanylaatcyclase en bindt NO weg, waardoor bloedvaten minder verwijd zijn en de bloeddruk stijgt.

• Urineweginfecties: Methylene Blue heeft milde antiseptische eigenschappen in de urine en werd historisch toegepast ter preventie van infecties, hoewel dit tegenwoordig minder gangbaar is. Het kleurt tevens de urine blauw, wat artsen vroeger gebruikten om therapietrouw te monitoren bij psychiatrische patiënten (blauwe urine toonde aan dat de patiënt de medicatie innam).

• Medische beeldvorming en chirurgie: Methylene Blue dient als kleurstof om anatomische structuren zichtbaar te maken. Het wordt bijvoorbeeld gebruikt om zenuwen of klieren tijdens operaties te markeren, of bij diagnostische procedures (zoals het opsporen van lekkages in darm of urinewegen). Ook bij sentinel node-biopsies (schildwachtklier) in de oncologie wordt methyleenblauw soms geïnjecteerd om lymfeklieren te kleuren.

• Bloedtransfusieveiligheid: In sommige bloedbanken wordt Methylene Blue toegevoegd aan donorbloed om pathogenen te inactiveren (met name in combinatie met licht, een vorm van fotodynamische desinfectie).

Buiten de menselijke geneeskunde is aquariumdesinfectie een bekende toepassing: men voegt Methylene Blue toe aan visaquaria om schimmel- en bacteriegroei tegen te gaan. Dit illustreert de antimicrobiële werking van de stof.

Methylene Blue wordt actief onderzocht voor neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen. Omdat het de bloed-hersenbarrière kan passeren en zich ophoopt in de hersenen, kijkt men of het inzetbaar is bij ziekten als Alzheimer, Parkinson, Huntington en zelfs depressie.

Methylene Blue staat bekend als potentiële tau-eiwitremmer en zou in modellen de klontering van tau en amyloïd (kenmerkend bij Alzheimer) verminderen, mede door stimulering van celreinigingsprocessen (autofagie). In klinische studies met Alzheimerpatiënten is een aangepaste vorm van Methylene Blue (leuco-methylthioninium, ook wel LMTM genoemd) getest. Eén recente studie rapporteerde verbeterde cognitieve prestaties en minder amyloïdophoping bij patiënten die dit middel kregen.

Verder zijn er kleinere onderzoeken geweest naar Methylene Blue bij Parkinson (bescherming van dopaminerge neuronen), traumatisch hersenletsel, en zelfs psychiatrische aandoeningen zoals bipolaire stoornis en posttraumatische stress. We zullen bij Cognitieve effecten en stemming hierop terugkomen. Het is belangrijk op te merken dat veel van deze toepassingen zich nog in de onderzoeksfase bevinden en (nog) geen brede klinische acceptatie kennen.

Methylene Blue staat vooral bekend om zijn mitochondriale boost. Zoals uitgelegd kan Methylene Blue onder dysfunctionele omstandigheden de elektronentransportketen ondersteunen en zo de ATP-productie verhogen. In cellen blootgesteld aan stress (bijv. waterstofperoxide) zag men dat MB mitochondriën beschermde en zelfs het aantal functionele mitochondriën deed toenemen. Dit vertaalt zich potentieel naar meer cellulaire energie en minder vermoeidheid.

Voor mensen zou dit kunnen betekenen dat Methylene Blue nuttig is bij aandoeningen of situaties van lage energie: denk aan chronische vermoeidheid, ouderdomsgerelateerde energieafname, of mitochondriale disfunctie bij ziekten. Inderdaad tonen diermodellen van neurodegeneratie dat Methylene Blue neuronen kan beschermen door het energieprofiel te verbeteren. Bij een Alzheimer-model herstelde Methylene Blue bijvoorbeeld de activiteit van cytochroomoxidase (complex IV) en verhoogde het de cerebrale zuurstofconsumptie met ~35%. Tegelijkertijd verminderde het de opstapeling van amyloïde en tau, waarschijnlijk doordat de mitochondriale kwaliteit omhoog ging door meer autofagie. In een Parkinson-model beschermde Methylene Blue de dopamineproducerende neuronen, mede door de mitochondriale membraanpotentiaal te normaliseren en celdood (apoptose) te reduceren.

Opvallend is onderzoek naar huidveroudering: een studie toonde aan dat de levensduur van menselijke huidfibroblasten in vitro verlengde en tekenen van celveroudering verminderdert. Deze “anti-aging” effecten op celniveau wekten interesse voor cosmetische toepassingen, bijvoorbeeld in crèmes om huidveroudering tegen te gaan. Methylene Blue wordt inmiddels genoemd in combinatie met huidverzorging, alhoewel dit nog geen mainstream toepassing is.

Methylene Blue is ontstekingsremmend en antimicrobieel, wat ook bijdraagt aan gezondheid op de lange termijn. Bijvoorbeeld, Methylene Blue kan bepaalde inflammatoire routes (zoals via NO) temperen en blijkt in laboratoriumsettings bacteriën, parasieten en zelfs virussen te kunnen inactiveren (zeker in combinatie met licht). Deze brede beschermende effecten maken dat Methylene Blue in theorie cellen “jonger” en gezonder kan houden.

Een van de meest besproken voordelen van Methylene Blue is het mogelijke cognitief stimulerende effect. Er zijn aanwijzingen dat Methylene Blue het kortetermijngeheugen en leervermogen kan verbeteren, al zijn de data bij gezonde mensen beperkt en gemengd. In dierproeven (ratten) verbeterde Methylene Blue de geheugenprestaties in doolhof-tests, vermoedelijk door verbeterde mitochondriale energie in de hersenen en vermindering van oxidatieve schade in geheugenregio’s.

Bij mensen is kleinschalig onderzoek gedaan. Een vaak geciteerde pilotstudie bij gezonde vrijwilligers toonde een lichte verbetering in geheugen na Methylene Blue-toediening, maar het betrof een kleine sample en een hoge dosis die niet representatief is voor supplementgebruik. Een gerandomiseerde trial uit de jaren ‘80 bij depressieve patiënten (die vaak cognitieve klachten hebben) liet zien dat 15 mg Methylene Blue per dag de klinische toestand duidelijk verbeterde ten opzichte van placebo. Hoewel dit primair op stemming sloeg, rapporteerden sommige patiënten ook helderder denken.

In pathologische situaties zijn de resultaten bemoedigender: Bij Alzheimerpatiënten is Methylene Blue (en vooral zijn derivaten) uitgebreid getest. Zoals eerder vermeld, lieten bepaalde RCT’s verbeteringen in cognitieve scores zien en verminderde plaquevorming op scans. Echter, deze effecten traden vooral bij milde vormen op en een volledige doorbraak als Alzheimer-medicijn is Methylene Blue nog niet, onderzoeksdata zijn wisselend en sommige trials toonden geen significante vertraging van cognitieve achteruitgang.

Bij traumatisch hersenletsel en neuro-inflammatie (bv. na een infectie) suggereert dieronderzoek dat Methylene Blue door het stabiliseren van mitochondriën het werkgeheugen kan beschermen. Dit wijst op een potentieel neuroprotectief effect dat cognitieve uitval tegengaat onder stressvolle omstandigheden voor de hersenen. Methylene blue’s invloed op neurotransmitters (via MAO-remming en mogelijk effect op dopamine/serotonine) maakt het relevant voor stemming en angst. Er zijn kleinschalige klinische bevindingen die een antidepressieve en anxiolytische werking suggereren.

Historisch vallen de eerste aanwijzingen terug naar psychiatrisch gebruik: In de jaren 1970-80 experimenteerden psychiaters met Methylene Blue als aanvullende behandeling bij stemmingsstoornissen. In 1987 rapporteerde een kleine double-blind studie dat MB (15 mg/dag) significant beter scoorde dan placebo bij ernstige depressie. Patiënten toonden duidelijke verbetering in depressieve symptomen, waardoor de auteurs Methylene Blue een “potentieel krachtig antidepressivum” noemden.

Meer recent, in 2017, vond een randomized crossover onderzoek bij bipolaire patiënten (stabiel op stemmingsstabilisator lamotrigine) dat een hoge dosis MB (195 mg/dag) de restsymptomen van depressie en angst duidelijk verminderde vergeleken met een quasi-placebodosis van 15 mg. De deelnemers hadden minder last van depressieve klachten (gemeten met Hamilton en MADRS vragenlijsten) en ook angstsymptomen namen af. Op manische symptomen had Methylene Blue geen effect (gelukkig verergerde het die ook niet). Dit suggereert dat Methylene Blue in staat is stemming te moduleren, vooral depressieve stemming te verbeteren. De onderzoekers noteerden ook dat Methylene Blue goed werd verdragen; alleen milde, voorbijgaande bijwerkingen werden gezien.

In lijn hiermee laten diermodellen zien dat Methylene Blue anxiolytisch (angstremmend) en antidepressief gedrag bevordert. Bij muizen kon Methylene Blue bijvoorbeeld door verhoging van serotonine- en dopaminegehaltes in de hippocampus een depressie-achtig gedrag verminderen. De gecombineerde effecten op neurotransmitters en op hersen-energie (MB verbetert immers ook mitochondriale functie in de hersenen) vormen een mogelijke verklaring voor deze stemmingsvoordelen. Interessant is dat Methylene Blue, anders dan klassieke antidepressiva, in studies geen omslaan naar manie veroorzaakte bij bipolaire patiënten. Dit maakt het theoretisch aantrekkelijk als add-on bij bipolaire depressie.

Hoewel dit hoopgevend klinkt, is voorzichtigheid geboden. Ten eerste zijn de genoemde effectieve doseringen (bv. 195–300 mg/dag in bipolaire studies) véél hoger dan de microdoses (5-20 mg) die wellness-gebruikers doorgaans nemen. Het is onduidelijk of zulke lage doseringen merkbaar effect op stemming geven. Ten tweede zijn de studies relatief klein in omvang. Toch melden sommige Methylene Blue-gebruikers subjectief verbeterde focus, motivatie en mood. Bijvoorbeeld, er zijn online reviews van gebruikers met aandachtstoornissen die zeggen dat MB hun ADHD-symptomen helpt te beheersen (één gebruiker noemde dat hij zich “Wonder Woman” voelde qua productiviteit).

Concluderend: de neuropsychiatrische voordelen van Methylene Blue, minder depressie, minder angst, scherper denken, worden op bescheiden schaal ondersteund door onderzoek en casuïstiek, maar moeten nog bevestigd worden in grootschalige klinische onderzoeken bij uiteenlopende populaties. Het potentieel is er, dankzij MB’s unieke combinatie van MAO-remming en neuro-energetica, maar het is nog geen gevestigde therapie voor depressie of angst buiten onderzoeksverband.